새로운 암세포 특이적 초음파동역학 면역항암제 개발
김종승 교수팀 연구결과, 미국화학회 ‘ACS Nano’에 게재돼

▲ 김종승 교수(교신저자), 김지현 석박사통합과정(제1저자), 손수빈 석박사통합과정(제1저자)

암세포 타깃 초음파동역학 면역항암제가 새롭게 개발됐다.

우리의 몸에는 세균이나 바이러스와 같은 외부 침입자를 인식하고 공격하여 죽이는 면역세포가 존재한다. 그러나 이 면역세포가 암세포를 만났을 때 그 작용을 제대로 하지 못하는 경우가 많다. 즉, 암세포의 PD-L1 단백질이 면역세포의 PD-1 단백질과의 결합을 통해 면역세포가 암세포를 침입자로 인식하지 못하여 결국 암세포가 계속 살아있게 된다 (면역관문억제 작용, Immune Check-point inhibition). 따라서 이 작용을 억제할 수 있는 면역관문억제제로 PD-1 항체나 PD-L1 항체를 주입하면 면역세포가 암을 공격할 수 있도록 활성화 될 수 있는데, 이런 기작을 통해 암을 치료하는 방법을 종양면역치료법이라 한다.
* PD-L1 단백질: 암세포 표면에 발현된 단백질로 T세포 표면의 PD-1단백질과 상호작용함으로서 T세포가 암세포를 공격하지 못하게 되어 암세포가 계속 살아있게 된다.

하지만 기존 종양면역치료법의 경우, 암세포 표면에 PD-L1 단백질 발현량이 환자들마다 모두 달라서 실제 임상에서는 일부 환자들에게만 적용될 수 밖에 없었다. 이러한 문제는 이미퀴모드 (R837) 같은 면역보조제 (immune adjuvant)를 투여하면 암환자들의 PD-L1 단백질의 발현량 정도에 관계없이 종양을 억제할 수 있다.
* 면역보조제 (immune adjuvant) : 백신에 대한 면역작용을 증폭시키고 그 면역작용을 오래 지속하게 하는 물질.

이번 연구에서 사용된 초음파감각제 (sono-sensitizer)인 메틸렌블루 (methylene blue)는 기존에 잘 알려진 초음파감각제 (sono-sensitizer)로서 초음파 (ultrasound)를 쪼였을 때 활성산소 (reactive oxygen species)를 발생시키고 이 활성산소가 암세포를 죽게 한다. 하지만 초음파감각제를 주입하고 초음파를 쪼일 때, 초음파는 피부 속 5cm 이상 깊숙히 투과하는 특성 때문에 자칫 암세포뿐만 아니라 정상 세포에서도 초음파감각제에 의해 활성 산소가 발생되어 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 이를 해결하기 위해서는 암조직에서만 선택적으로 활성화되는 초음파감각제를 개발하는 것이 필수적이다. 즉, 초음파를 쪼이더라도 정상 세포에서는 활성산소를 발생시키 않고, 오직 종양조직에서만 활성산소를 발생시키는 암세포 특이적 초음파감각제를 개발한다면 정상조직은 손상을 주지 않고 암조직만 죽일 수 있는 획기적인 광역학 암치료방법이 될 것이다.
* 초음파감각제 (sono-sensitizer): 음파의 일종인 초음파를 조사하면 활성산소를 발생시키는 화학 물질

이과대학 화학과 김종승 교수 연구팀은 초음파감각제인 메틸렌블루와 면역보조제인 이미퀴모드를 결합시킨 새로운 초음파동력학 종양면역치료제의 합성에 성공하였다. 이 물질이 정상조직에 들어갔을 때는 초음파감각제 그리고 면역보조제가 암치료 작동을 제대로 하지 못하게 된다 (비활성화 됨). 그러나 암조직 안에 침투하게 되면 암세포 안에 과발현되어 있는 글루타치온 (glutathione)과 화학반응을 하게 되어 활성 상태의 초음파감각제와 면역 보조제를 만들어내게 된다. 이때 생성된 초음파감각제는 쪼인 초음파에 감응하여 풍부한 활성산소를 발생시켜 암을 죽이고, 면역보조제는 수지상 세포를 성숙시켜 면역 반응을 촉진시키게 된다. 결과적으로 본 연구에서는 암조직에서만 선택적으로 감응하는 초음파동역학 종양면역항암제를 만들 수 있었고, 암환자의 암세포에 PDL-1 단백질의 발현량과 관계없이 효율적으로 암세포를 사멸시킬 수 있을 뿐만 아니라 암의 전이 및 재발 또한 억제한다는 사실을 확인했다.
* 글루타치온 (glutathione): 글루탐산, 시스테인, 글리신으로 이루어진 결정성 펩타이드로서 생체 시스템에서 대표적인 항산화제이다. 암세포는 활발한 물질대사의 산물로 생겨난 높은 농도의 활성 산소에 대한 방어 기작으로 글루타치온의 농도를 정상세포 보다도 높게 나타낸다.

김종승 교수((주) 테라노켐 대표)는 “이번 연구는 종양 특이적 미세환경 활성화 시스템을 활용한 초음파동역학 종양면역치료제 개발의 중요성을 강조하는 데 특별한 의미가 있으며 앞으로 약물내성에 대한 극복과 암세포의 면역치료 분야에서 다양한 새로운 발전을 기대한다”고 밝혔다.

이번 연구성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업의 지원으로 수행됐으며, 미국학회지 (ACS Nano, IF=18.03)에 2022년 6월 17일 논문에 게재됐다.
* 논문명 : Immunosonodynamic Therapy Designed with Activatable Sonosensitizer and Immune Stimulant Imiquimod
* DOI : doi.org/10.1021/acsnano.2c03395
* 저자 : 김종승 교수 (교신저자/고려대학교), 김지현 (공동제1저자/고려대학교) 손수빈 (공동제1저자/고려대학교)

▲ 초음파 감각제 (Methylene blue)와 면역 보조제 (Imiquimod)를 결합한 면역 초음파 감각제의 모식도 및 면역 초음파 치료 작용 메커니즘

커뮤니케이션팀 서민경(smk920@korea.ac.kr)