40대 전후에 발생하는 조기발병위암 원인 찾았다!
조기발병위암 진단 및 치료법 연구 확대 기대

▲ 이상원 교수(왼쪽), 문동기 박사과정생(오른쪽)

고려대학교 유전단백체연구센터 이상원 교수 연구진은 조기발병위암 환자들에 대한 유전단백체연구를 통해 조기발병위암의 원인을 규명했다.
* 조기발병위암: 40대 혹은 그 이전 젊은 사람에서 생기는 위암
* 유전단백체연구: 환자 질병조직시료에 대한 광범위한 유전체 및 단백체 통합분석연구

과학기술정보통신부(이하 ‘과기정통부’) 포스트게놈다부처유전체사업의 지원을 받은 고려대 유전단백체연구센터의 이상원 교수 연구진의 이번 연구결과는 암 연구 분야의 최상위 학술지인 캔서 셀 (Cancer Cell, IF=22.84) 1월 14일자 (한국시간 1월 15일 오전) 온라인 판에 게재됐다.
* 논문명 : Proteogenomic characterization of human early-onset gastric cancer
* 저자정보 : 황대희(DGIST New Biology 교수), 이상원(고려대 화학과 교수), 이상혁(이화여대 생명과학과), 백은옥(한양대 컴퓨터소프트웨어학과), 김학균(국립암센터),  양은경 (KIST, 의공학연구소, 이상 공 동교신저자), 문동기(고려대 화학과 박사과정생), 빈진혁(DGIST New Biology 박사), 김상옥(이화여대 생명과학과 박사과정생), 김현우(한양대 컴퓨터소프트웨어학과 박사), 정재훈(경희대 응용화학과 박사과정생, 이상 공동 제1저자) 등

위암은 전 세계적으로 흔한 암이며, 암에 의한 사망의 원인으로는 폐암, 간암에 이어 연간 70만명 이상이 사망하는 치명적인 질병이다. 위암은 보통 30세 이전에는 거의 발병하지 않다가 연령대가 올라 갈수록 발병률이 상승하여 주로 40~70대에 발병한다. 발병시기가 40대 전후로 발병하는 위암을 조기발병위암이라고 한다.

조기발병위암 환자는 우리나라 전체 위암 환자의 약 15% 정도 차지하는 것으로 추정되며 이는 세계적으로 높은 비율이다. 조기발병위암은 환경적 요인보다 유전적인 요인이 높으며, 가족력이 있는 경우 발병 위험이 높아지며, 특히 남성보다 여성에 더 많이 발병하고 있다. 젊은 나이에 생기는 이 조기발병위암은 진단이 늦고 진행이 빠르며 암유형중 전이가 잘되는 미만형(diffuse type)이 많아 치료에 어려움이 있는데, 이 같이 젊은 사람에게 생기는 위암의 원인은 그간 규명되지 않았다.
 * 암조직이 덩어리 형태가 아니라 위 점막아래 넓게 퍼져 있어서 징후가 없고, 내시경으로 진단이 어려우며 사망률이 높은 위암의 형태

연구진은 다수의 국내 기초연구자들과 위암임상연구자들과 협력연구를 통해, 5년간 80명의 조기발병위암 환자로부터 암조직과 주변 정상조직을 얻어 차세대 염기서열 분석법(NGS)으로 유전체 분석을 실시했다. 그 결과 약 7,000여개의 체세포 변이 유전자 중에서 조기발병위암의 발병과 상관관계가 있는 변이 유전자 (CDH1, ARID1A, RHOA)를 찾았고,  이 유전자들이 조기발병위암 발병과 관련된 중요한 신호전달경로에 관여하고 있음을 입증했다. 또한 80명의 위암환자 조직 유전자 분석결과 같은 위암환자라도 각각 다른 치료반응을 나타내는 네 가지의 위암 유형으로 분류됨을 밝혀냈고, 네 종류의 위암 유형이 각각 다른 세포 신호전달경로를 가지고 있음을 확인하여 보다 정밀하게 위암의 원인을 찾을 수 있게 됐다.

연구를 담당한 이상원 교수는 “이번 조기발병위암 연구를 통해 최근 국내에서 여성을 중심으로 그 발병빈도가 증가하고 있어 심각한 문제가 되고 있는 조기발병위암에 대한 보다 정밀한 유전적 발병 원인을 규명함으로서 향후 위암환자의 정밀한 진단 및 개선된 치료방법 개발이 활발히 진행될 것으로 기대 된다.”고 연구 의의를 밝혔다.

▲ 이상원 교수( 왼쪽8)와 문동기 박사과정생(왼쪽 7) 

[ 용 어 설 명 ]

1. 켄서 셀 저널 (Cancer Cell)
  ㅇ 암 연구 분야의 세계적으로 권위 있는 학술지※ 피인용지수: 22.84

2. 유전단백체 연구 (Proteogenomics)
ㅇ 유전체-단백체 정보기술을 융복합적으로 통합한 기술로서 유전체정보와 단백체 정보들을 체계적으로 통합하여 질병 유의한 생분자 시그너처를 발굴하고 검증하는 다중오믹스 기술이다. 

3. 조기발병위암 (Early-onset gastric cancer)
ㅇ 40대 혹은 40대 이전 젊은 연령층에서 발생하는 위암으로, 우리나라의 위암 환자 중 15%에 해당한다. 특히 젊은 여성에게서 주로 발병하는 것으로 알려졌다. 미국에서도 조기발병위암의 발병률이 증가하는 추세이다. 조기발병위암은 암세포가 작은 크기로 군데군데 퍼져있는 미만형 (diffuse type) 이 많아, 발견하기 어렵고 전이가 빨라 생명에 위협적인 암이다.

4. 암 아형 (cancer subtype)
ㅇ 암세포의 특성에 따라 암을 구분하는 유형들을 지칭한다. 암세포의 특성은 일반적으로 현미경을 통해 보이는 암세포의 모양이나, 암세포에 있는 특정 물질, 또는 암세포 DNA의 특정한 변화를 일컫는다. 최근 유전단백체 연구 결과를 토대로 특정 유전체와 특정 단백체의 변화를 통합하여 아형을 결정하여 더 정밀한 아형을 분류하고 있다.

5. RNA, mRNA
ㅇ RNA : 세포의 핵과 세포질에 존재하는 단백질의 합성을 담당하는 유전체
ㅇ mRNA : DNA로부터 유전정보를 받아 단백질의 합성되는 리보솜으로 전달하는 역할을 담당하는 RNA

6. 단백체 : 세포안에 있는 많은 종류의 단백질을 말함 (단백질 집합)

7. 다중오믹스
ㅇ 우리 몸의 세포에 있는 유전체, 전사체, 단백체, 대사체, 후성유전체, 지질체 각각을 오믹스(~체, omics)라고 하며, 모든 오믹스를 총칭하여 다중오믹스라고 함.

8. 생분자 시그니쳐 (biomolecular signature)
ㅇ 질병상태에 대한 분자적 측정을 가능하게 하는 유전자 및 단백질 속성(DNA/RNA 변이, 단백질 서열 변이, 단백질 발현량 및 수식화 등) 들의 집합체를 생분자 시그너처 (biomolecular signature)라 한다.

9. 미만형 (diffuse type), 장형 (intestinal type)
ㅇ 우리나라의 위암의 절반정도는, 현미경으로 볼 때 정상위조직처럼 암세포들이 모여 있지 않고 흩어져 있는데 이를 미만형 (diffuse type) 이라고 분류한다. 반면 암세포들이 모여 있어, 현미경으로 암조직을 구별할 수 있는 경우를 장형 (intestinal type)이라고 한다.

[ 그 림 설 명 ]

□ 조기발병위암 환자 유전자에서 질병과 관련된 변이 유전자를 확인

그림 1. 체세포 변이(nonsynomymous somatic mutation)의 유전단백체 분석

A) 조기발병위암 환자에서 찾아진 유의미한 변이 유전자인 CDH1, TP53, BANP, MUC5B, RHOA, ARID1A를 확인한 그림.
B) CDH1, ARID1A, RHOA 은 단백질 인산화 정도와 높은 상관관계를 보임.

□ 조기발병위암과 관련된 유전단백체의 암발현 상관관계를 분석

그림 2. mRNA-단백질 정량적 상관관계 분석

A) mRNA와 단백체 발현량 간 상관관계 분석을 통해 상관관계가 34.3 %임을 확인
B) 낮은 상관관계와 높은 상관관계에 해당하는 유전자들의 기능 분석을 통해 각각 서로 다른 신호전달경로에 참여하고 있음을 보였다.

□ 80명의 조기발병위암 환자의 유전단백체 분석결과 환자들은 최종적으로 네 개의 형으로 분류되는 것을 확인.

그림 3. 유전단백체 분석으로 분류된 조기발병위암의 아형

□ 조기발병위암 4개 유전체분석 결과 유형에 대해 각각 신호전달경로를 분석

그림 4. 분류된 4가지 아형의 주요 신호전달경로

   
A) 네 종류의 아형의 대표적인 신호전달경로 분석. 이는 조기발병위암의 분자 수준의 특징을 정의하는데 핵심적인 정보를 제공한다.
B) 아형 2 대표적인 면역 반응 (immune response) 의 신호전달경로와
C) 아형 4의 세포 이동 (cell migration) 신호전달경로.

커뮤니케이션팀 서민경(smk920@korea.ac.kr)