전태훈 교수팀, 조혈줄기세포 이동에 관여하는 단백질 규명
골수 환경 바꿔 줄기세포의 이동 돕는 폴리콤 단백질, 면역질환 치료제 새 표적
 

▲ 왼쪽부터 전태훈 생명공학부 교수(교신저자),  배준범 박사(제1저자), 최상필 학생(제1저자)

생명과학대학 생명공학부 전태훈 교수팀이 조혈줄기·전구세포 및 골수암 세포의 활성을 조절할 수 있는 신약 타겟을 발굴했다.

과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오의료기술개발사업(신약파이프라인개발) 등의 지원으로 도출된 이번 성과는 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에  8월 2일 게재됐다.
※ 논문명 : Phc2 controls hematopoietic stem and progenitor cell mobilization from bone marrow by repressing Vcam1 expression
※ 저자 : 전태훈 교수(교신저자, 고려대), 배준범 박사(제1저자, 고려대), 최상필(제1저자, 고려대)

혈액세포의 시초가 되는 조혈줄기·전구세포(HSPCs, hematopoietic stem and progenitor cells)는 골수에서 만들어져 말초로 이동하는 과정에서 여러 면역세포를 재생시킨다. 때문에 조혈줄기·전구세포의 체내 이동(trafficking)은 면역질환 치료제 개발의 주요한 표적이었다.  

빠른 면역세포 재생을 위해 골수이식 환자의 골수에서 말초로의 조혈줄기·전구세포의 이동을 돕는 단백질(G-CSF) 관련 시장만 7조원에 이른다. 반대로 골수암 환자는 골수에 있는 암세포의 말초로의 이동을 억제해야 다른 장기로의 전이를 차단할 수 있다.

연구진은 폴리콤 단백질이 골수 내 미세 환경을 변화시켜 조혈줄기·전구세포가 말초로 이동하는 과정을 돕는 것을 밝혀냈다.  실제 폴리콤 단백질이 없는 생쥐의 흉선과 비장에서는 면역세포 감소로 인한 면역결핍이 일어났다. 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동이 억제되었기 때문이다. 

조혈줄기세포나 골수암세포 자체의 활성을 조절하는 기존 방식의 내성 문제를 극복할 수 있도록 골수이식이나 골수암 신약개발의 새로운 표적으로 폴리콤 단백질을 제시한 것이다.  
※ 폴리콤(polycomb) : 히스톤 단백질의 변형(메틸화, 유비퀴틴화 등)을 통해 유전정보를 담고 있는 크로마틴 구조를 변화시킴으로써 해당 위치의 유전자 발현을 억제하는 단백질

조혈줄기세포가 골수 내에 자리 잡기 위해서는 세포 표면단백질(VLA-4)과 골수기질세포 단백질(VCAM-1)의 결합이 필수적인데 폴리콤 단백질이 골수기질세포 단백질의 생성을 억제함으로써 둘 간의 결합을 막는 것이다. 

실제 폴리콤 단백질이 결핍된 생쥐의 골수 내에서 약물을 통해 폴리콤 단백질이 하듯 두 단백질의 결합을 억제하면 다시 면역세포가 재생되는 것을 확인했다.

특히 유전적 변화를 동반하지 않고 골수 내 미세환경을 변화시키는 방식으로 내성 완화 등의 측면에서 유리할 것으로 기대된다. 

전태훈 교수는 “이 연구는 조혈작용에 핵심적인 조혈줄기·전구세포의 활성을 후성유전적 기법으로 조절할 수 있는 분 토대를 만들었다는데 큰 의의가 있다”면서 “향후 이를 이용한 새로운 치료제가 골수 이식 환자나 골수암 환자에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.”고 의의를 설명했다.

[ 용 어 설 명 ]

1. 조혈줄기세포(hematopoietic stem cell)
◦ 골수 내에 존재하며, 혈액에 존재하는 모든 세포(적혈구와 백혈구) 및 혈소판을 생성할 수 있는 있는 세포

2. 골수기질세포(bone marrow stromal cell, BMSC)
◦ 골수 내 미세 환경에서 조혈줄기세포와 상호 작용하여, 조혈줄기세포의 생존, 분화, 분열, 말초로의 이동 등 조혈줄기세포 활성에 필요한 모든 요소를 제공하는 세포

3. 골수 이식(bone marrow transplantation, BMT)
◦ 백혈병 환자나 면역결핍을 일으키는 희귀 질환 환자에게 다른 사람의 조혈줄기세포를 이식하여, 다른 사람의 면역세포를 환자의 몸 안에 재생시키는 방법. 환자에게 다른 사람의 조혈줄기세포를 이식하기 이전에 먼저 환자의 조혈줄기·전구세포와 성숙된 면역세포를 완전히 파괴시킨다.

4. 골수암(bone marrow cancer)
◦ 백혈병 중 가장 흔한 형태로 급성 백혈병의 약 70%를 차지하며, 다발성 골수종도 이에 해당된다. 골수 내에 존재하는 조혈줄기·전구세포가 암화 된 것을 의미하며, 말초로 이동하기도 한다.

5. 후성유전
◦ DNA의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절. 주로 DNA 메틸화와 히스톤 단백질의 변형에 의해 조절되는 크로마틴 구조의 변화에 의한다.  폴리콤(polycomb) 단백질의 경우는 히스톤 단백질을 메틸화와 유비퀴틴화시켜 크로마틴 구조를 변화시킴으로써, 특정 유전자 발현을 억제한다.  

[ 그 림 설 명 ]

(그림) 폴리콤 단백질이 골수 내 조혈줄기·전구세포 이동에 미치는 영향(모식도)
골수 내 조혈줄기·전구세포 생착에, 조혈줄기·전구세포에서 발현하는 VLA-4라는 세포표면 단백질과 골수기질세포에서 발현하는 VCAM-1이라는 단백질의 결합이 필수적이다. 정상 상태에서는 폴리콤(polycomb) 단백질이 Vcam1 유전자 좌위 내 특정 히스톤 단백질을 메틸화와 유비퀴틴화시켜 크로마틴 구조를 변화시킴으로써, Vcam1 유전자 발현을 억제한다. 이에 따라, VCAM-1의 세포 표면 발현이 줄어 들고 조혈줄기·전구세포는 말초로 이동하게 된다.  그러나 폴리콤(polycomb) 단백질의 기능이 억제 될 때, VCAM-1의 세포 표면 발현이 증가 되어, 조혈줄기·전구세포의 말초로의 이동이 억제 된다. 

커뮤니케이션팀 서민경(smk920@korea.ac.kr)